已知肿瘤的发生发展需要众多的生长因子，其中VEGF参与了肿瘤生长、侵袭、转移等多个过程，VEGFR作为跨膜受体，胞内区和胞外区作用机制皆有不同，胞外区抗EGFR药物以单克隆抗体为主，首当其冲的是贝伐珠单抗，以及阿帕西普，胞内区以酪氨酸酶抑制剂为主，如舒尼替尼、索拉非尼、阿昔替尼等。“抗血管生成联合治疗”时代来临后，新策略如何串联起化疗、靶向治疗和免疫治疗，下面为大家一一解答。

01.抗血管生成+化疗

机制：化疗作用机制是杀伤肿瘤细胞，而肿瘤微环境与多种细胞、细胞因子相互作用，和血管生成密不可分。

ECOG4599研究：2006年新英格兰杂志发表，贝伐珠单抗+卡铂/紫杉醇 vs 紫杉醇/卡铂，前者一线治疗晚期非鳞NSCLC患者，首次总生存期超过一年。

BEYOND研究：贝伐珠单抗在中国肺癌领域奠定一线标准治疗地位，中位OS 为17.7 vs 24.3m，反应率超过50%，对于野生型的患者，中位PFS为5.6vs 8.3m，中位OS为13.8 vs 20.3m。对比亚洲和西方两组数据发现，贝伐珠单抗联合化疗，亚裔/中国患者获益程度更多。另外贝伐珠单抗联合培美曲塞的REW真实数据显示美国中位OS为12.1个月，中国还未出现，更加证明上述结果。

其他研究：ECOG、ARIES、美国社区实践提示贝伐珠单抗维持治疗可延长PFS及OS，维持时间越长获益越多，由此国内外指南一致推荐贝伐珠单抗一线和维持治疗。

小结：

• 肿瘤血管生成是肿瘤微环境重要的一环

• 靶向VEGF抗血管治疗是肺癌领域的标准治疗

• 贝伐珠单抗联合化疗显著延长了野生型EGFR患者的PFS及OS

• 贝伐珠单抗维持治疗可以使获益更大

02.抗血管生成+-靶向治疗

机制：新肿瘤血管生成与多种分子通路存在交互作用，目前研究最多的EGFR和VEGF通路存在cross-talk现象，临床前数据发现单用TKI治疗比不上贝伐珠单抗联合TKI的抑瘤率。

JO25567Ⅱ期研究：贝伐珠单抗+厄洛替尼 vs 厄洛替尼，中位PFS为16 vs 9.7m，两组患者中位OS接近47个月，但总失访率达到了16.4%。

NEJ026Ⅲ期研究：贝伐珠单抗+厄洛替尼 vs厄洛替尼，中位PFS为16.9 vs 13.3m，安全性也可预期可管理的。

其他研究：今年中国Ⅳ期研究ARTMEIS也将公布结果，我们拭目以待。

贝伐珠单抗+奥希替尼探索性Ⅰ期研究，入组17例患者，13例患者（76%）获得部分缓解（PR）或完全缓解(CR)。

03.抗血管生成+免疫治疗

机制：抗血管生成+免疫治疗的原理是肿瘤血管异常促进免疫抑制，抗血管生成药物透过有道血管正常化和/或降低免疫抑制，增强效应免疫细胞浸润。

Ⅲ期研究-IMpower150：A组：Atezolizumab+卡铂+紫杉醇，B组：Atezolizumab+贝伐珠单抗+卡铂/紫杉醇 ，C组：贝伐珠单抗+卡铂/紫杉醇，中位PFS（B组vs C组）为8.3 vs 6. 8m，疾病进展的风险降低了41%，中位OS为19.2 vs14.7m，四药联合的一年、两年分别为67%，43%，缓解率为64%，四药联合在非鳞NSCLC可以说是效果显著的，贝伐珠单抗联合Atezolizumab一线治疗RCC亦取得了成功。

小结：

• 贝伐珠单抗作用于独特的血管生成通路，与多种机制的抗肿瘤药物具有协同作用，可显著延缓肿瘤进展，延长患者生存

• 贝伐珠单抗联合含铂化疗时晚期非鳞NSCLC患者的标准一线治疗

• 贝伐珠单抗联合厄洛替尼为代表的靶向治疗是驱动基因阳性晚期NSCLC一线治疗的新选择

• 贝伐珠单抗联合Atezolizumab为代表的免疫治疗为晚期NSCLC患者的治疗提供了更优的治疗选择。

Discussion

Q1：抗血管生成+靶向治疗，JO25567研究PFS和OS的意义？

谷伟：总体来说，抗血管治疗具有非常重要的地位。从早期联合化疗，肺癌生存期超过一年的时间，随后抗血管治疗和多种抗肿瘤药物联合应运而生。抗血管生成+靶向治疗，日本JO25567研究中，PFS有相当不错的延长，而OS两组对照十分相似，我们很期待更大型的研究能够给更理想的OS 结果。

林英城：JO25567的OS数据无差异，可能后续治疗关系密切，同时25567研究受到来自新靶向药、联合化疗及联合免疫治疗的新挑战。比如EGFR第二代靶向药达克替尼，单药治疗PFS达到了15个月，而厄洛替尼联合抗血管药物的PFS只有16个月；以及今年ASCO公布的NEJ009研究，吉非替尼+培美曲塞+卡铂，中位OS达到了52.2个月。

赵明芳：抗血管生成+靶向治疗是个可选方案，但临床上还不能普及。3期结果重复了2期PFS的16个月，其重复性是受到认可的，但现在治疗手段繁多，未来如此大型研究的继续是不太可能，而PFS时间不太令人满意，其OS结果也相似，除了少部分患者，我们还是更希望用最简单的治疗方法，减少患者的毒副作用，所以抗血管生成+靶向治疗需要恰当的选择人群，而不是推广。无三代TKI药物时，抗血管生成+靶向治疗尽量选择年轻，期待生存时间，PFS时间更长，肿瘤负荷大的患者，而年老体弱患者更应选择单药治疗。目前来说二、三代TKI药物都已经纳入医保，可及性非常强，对于经济不能承担三代TKI药物的年轻患者，同时期待良好生存数据的患者，需给予更积极的治疗。

李勇：抗血管生成+靶向治疗，改善PFS，OS无改变，对于不可治愈的肺癌患者，还是有其临床意义的；对于可治愈的肺癌患者，则应追求OS的改善。另外我赞同赵明芳教授所诉年轻患者和年老患者的不同治疗方案。

张俊萍：根据我们中心研究，患者一旦TKI耐药以后，在避免脑出血风险下，抗血管生成+靶向治疗对肺癌脑转移患者放疗后脑水肿的疗效是很不错的。

周彩存：我们忽略了一个问题，日本的医疗制度与中国不同，肺癌患者从诊断到死亡，可以一直居住于医院，后续治疗多种多样，所以日本研究OS很难评估，我们不能一味苟求OS结果 。另外谈到患者的选择，不同患者选择不同方案是很正确的。

Q2：免疫治疗中国还不普及，未来趋势还是一片光明，那诸位如何看待抗血管生成+免疫治疗?

林英城：IMpower150研究，打破了常规认为免疫治疗对EGFR和ALK驱动基因阳性患者疗效不理想的状态。另外肺癌肝转移的患者，免疫治疗的效果也不错。以后不得不重视的问题是患者的选择和四药联合是否必须。

谷伟：免疫治疗需要免疫细胞的支持，那免疫肿瘤分为免疫炎症型，免疫豁免型和免疫沙漠型，早期肿瘤血管生成紊乱，免疫细胞无法进入肿瘤内部，造成免疫作用不好，而IMpower150研究可以说很有前景，其进展风险和死亡风险降低幅度高，另外四药联合的选择还有待进一步探索。

赵明芳：免疫治疗关键点在于获益人群，而目前尚不得知。虽然IMpower150的PFS、OS有统计学意义，但四药联合PFS仅延长了2个月，OS仅延长了5个月，这样的数值是不令人满意的，所以最重要是获益人群的选择。根据免疫肿瘤分类划分，免疫豁免型的抗血管生成+免疫治疗可能获益更大，而免疫沙漠型患者是否应四药联合的选择，不得而知。

张俊萍：病人免疫力与肿瘤转归预后有密切关系，免疫沙漠型患者没有T细胞，应用免疫治疗，效果也是微乎其微。国外研究已经证明，快速进展肺癌患者大部分是年龄65岁以上，其可能就是免疫低下，即T、B淋巴细胞的比例低下。我们中心对于外周淋巴细胞比例低下的患者，不建议用PD-1抑制剂。

熊建萍：抗生素的应用有着先广谱后阶梯式缩窄范围，那对于获益人群的选择方面，我们是否可以借鉴类似的经验。在获益人群尚不明确的情况下，先四药联合，再阶梯式缩减范围维持治疗，是否可以有如此做法呢。

吕喜英：ASCO会议报道后，确实免疫治疗的时代到来了，那面对OS不甚理想的情况，是否有生物标记物去选择获益人群，以及基层人群如何应用，都是我们值得考虑的问题。

周彩存：不同的研究不能一起相互比对，因为研究群体有所不同，Impower150研究获得OS差异还是很不错的，四药研究与三药研究获得阶梯差异是比较难的，另外IMpower150研究Atezolizumab+化疗与贝伐珠单抗+化疗，前期OS拟合很好，最后免疫+化疗的OS提前出现了。如果是经济状况不好的患者，抗血管治疗+化疗是一个不错的选择；而患者经济状况好，那免疫+化疗也可以尝试，以及驱动基因阳性患者，靶向治疗耐药以后，再单用免疫治疗肯定没有效果，这样的患者免疫+TKI+化疗意义更大。